Het endocannabinoïdesysteem (ECS) heeft belangrijke effecten op het systemische metabolisme en de fysiologische systemen, waaronder het centrale en perifere zenuwstelsel.
Het ECS is een complex celsignaleringssysteem dat cannabinoïde receptoren (CBR’s), endocannabinoïde moleculen en hun metabole enzymen in een grote verscheidenheid aan orgaansystemen omvat. CBR’s hebben een differentiële expressie in het hele menselijk lichaam.
CB1-receptoren zijn voornamelijk gelokaliseerd in het centrale en perifere zenuwstelsel, waar ze de afgifte van neurotransmitters in het presynaptische deel van neuronen moduleren ( ). CB1 -receptoren zijn in verband gebracht met de psychotrope activiteiten van THC .
Aan de andere kant bevinden zich
CB2-receptoren zich voornamelijk op perifere organen en op immuuncellen zoals monocyten , macrofagen, basofielen, lymfocyten en dendritische cellen, waar ze betrokken zijn bij immunologische reacties en bij de beheersing van ontstekingen Activering van cannabinoïde-receptoren door fyto- en synthetische cannabinoïden is aangetoond dat het betrokken is bij cellulaire homeostase en de pathofysiologie van orgaan/systemen zoals onder andere de lever.
Interessant is dat, hoewel de meeste cannabinoïden agonisten van CB1- en/of CB2 -receptoren blijken te zijn, CBD heeft geen agonistische affiniteit heeft voor CB1- of CB2-receptoren.
| Fytocannabinoïden | ||||
| THC Tetrahydrocannabinol | CB 1 (CB 2 – agonist ) | Gaoni en Mechoulam (1964) , Felder et al. (1995), Showalter et al. (1996), Rinaldi-Carmona et al. (1994), Rhee et al. (1997) | ||
| (CBD)
Cannabidiol |
Geen activiteit bij CB1 , inverse agonist bij CB2 , sterk antagonisme van CB1- en CB2 – agonisten, modulator van α1 – adrenoreceptor, remming van AEA-opname en -metabolisme, TRP1A – agonist | Adams et al. (1940) , Mechoulam en Shvo (1963) , Showalter et al. (1996), Jarai et al. (1999), Pertwee et al. (2002) , Bisogno et al. (2001) , Thomas et al. (2007) , De Petrocellis et al. (2011) | ||
| Cannabivarine (cannabivarol) | CB 1 (CB 2 – antagonist ) | Thomas et al. (2005) | ||
| CBN
Cannabinol |
CB 1 ≈CB 2 – agonist, TRP1A-agonist, Transient receptor potential channel type M8 (TPRM8)-antagonist | Rhee et al. (1997), McPartland et al. (2007), De Petrocellis et al. (2011) | ||
| CBG
Cannabigerol |
CB 2 >CB 1 partiële agonist | Rosenthaler et al. (2014), Navarro et al. (2018) | ||
| CBC
Cannabichromeen |
CB 2 -selectieve agonist, TRP1A-agonist | Udoh et al. (2019), De Petrocellis et al. (2011) | ||
| THCV Tetrahydrocannabivarine | CB1 – antagonist , CB2 – partiële agonist, TRP1A-agonist | Pertwee (2008) , McPartland et al. (2015), De Petrocellis et al. (2011) | ||
| (–) CP-55940 | ||||
| Nabilone | ||||
| SR141716A (Rimonabant) | ||||
| AKB-48 | ||||
| Endogene cannabinoïden (eicosinoïden) | CB 1 (CB 2 – agonist ) | Rinaldi-Carmona et al. (1994), Hillard et al. (1999), Felder et al. (1995), Ross et al. (1999) | ||
| Anandamide (AEA) | CB 1 ≈CB 2 , agonist | Gareau et al. (1996) | ||
| 2-arachidonoylglycerol | CB 1 selectieve antagonist | Rinaldi-Carmona et al. (1994) | ||
| 2-arachidonoylglycerolether | CB 1 (CB 2 – agonist ) | Canazza et al. (2016) | ||
| O -Arachidonoyl-ethanolamine (virodhamine) | ||||
| N -Arachidonoyl-dopamine | CB 1 >>CB 2 -agonist, TRPV 1 – agonist | Mechoulam et al. (1995), Showalter et al. (1996), Felder et al. (1995), Zygmunt et al. (1999) | ||
CB1 en CB2 , cannabinoïde 1 en 2; TRPV1 , voorbijgaande receptorpotentieel vanilloïde type 1.
Het Endocannabinoïde systeem (ECS)
Hoe meer het endocannabinoïde systeem wordt bestudeerd, hoe meer we gefascineerd raken door de vitale rol die het speelt bij gezondheid en ziekte. Aan de basis van het endocannabinoïde systeem ligt een signaleringssysteem dat de cellen van ons lichaam in staat stelt te communiceren. Communicatie tussen cellen, weefsels en systemen is van levensbelang voor alle meercellige organismen en hoe complexer en meer ontwikkeld de organismen, hoe belangrijker de cellulaire communicatie. De basisconfiguratie die nodig is voor cellulaire communicatie of signalering is vergelijkbaar met alle communicatie. We moeten weten welk bericht we willen sturen (een signaalmolecuul) en naar wie we het willen sturen (wie heeft de juiste receptoren of antennes). Cellen communiceren doorgaans met behulp van chemische signalen. Dit zijn verschillende soorten moleculen (cannabinoïden zijn slechts een van de vele) die door een verzendende cel worden geproduceerd en in de extracellulaire ruimte worden afgegeven. Daar kunnen ze – als een soort flessenpost – naar naburige cellen zweven of in omloop komen.
Figuur 1: schematische weergave van celsignalering
Niet alle cellen kunnen een bepaald bericht “horen”. Om een signaal te kunnen ontvangen, moet een cel de juiste receptor voor dat signaal hebben. Wanneer een signaalmolecuul zich aan zijn receptor bindt, vindt er een verschuiving plaats die een verandering in de cel teweegbrengt. Signaalmoleculen worden vaak liganden genoemd, een algemene term voor moleculen die zich specifiek verbinden aan andere moleculen (zoals receptoren). Een signaalmolecuul en receptor herkennen elkaar op basis van een unieke 3D-moleculaire structuur. In wezen zal een receptor een molecuul binden als zijn structuur past op de bindingslocatie van de receptor, zoals een sleutel in een sleutelgat past. Als het past, gaan de deuren open en zo niet, dan gebeurt er niets. Als een signaalmolecuul en een receptor een match zijn, zal er uiteindelijk een cascade van stroomafwaartse reacties plaatsvinden die een verandering teweegbrengen in de cel, zoals een verandering in de expressie van een gen of zelfs de inductie van een nieuw proces, bijvoorbeeld celdeling of apoptose. Dankzij deze communicatie kunnen de cellen niet alleen reageren op veranderingen in de extracellulaire omgeving, zich aanpassen aan deze veranderingen en gedijen, maar ze kunnen ook signalen uitwisselen tussen cellen, weefsels, organen en het hele lichaam. Deze basisprincipes van intracellulaire communicatie zijn belangrijk omdat ze ook fundamenteel zijn om het endocannabinoïde systeem te begrijpen.
Figuur 2: schematische weergave van signaaltransductie
De rol van het endocannabinoïde systeem is erg complex. Het beïnvloedt de meeste systemen in ons lichaam en de cannabinoïde receptoren komen voor in de meeste celtypen (in verschillende dichtheden). Het is niet eenvoudig om te beschrijven wat het precies doet, aangezien het de biochemie reguleert van de overgrote meerderheid van naar schatting 37 biljoen cellen in ons lichaam. Onderzoek heeft aangetoond dat het endocannabinoïde systeem functioneert als een SOS-mechanisme dat wordt geactiveerd wanneer ons lichaam om de een of andere reden uit balans is. Het wordt bijvoorbeeld geactiveerd wanneer we lichamelijk letsel oplopen, wanneer we pathologische microben tegenkomen en ook wanneer we emotionele pijn voelen of stress ervaren.
We begrijpen nu dat het ECS dient als een algemeen beschermingsmechanisme, dat begint op cellulair niveau en zich uitbreidt naar de weefsels, organen, het lichaam en ons algemeen welzijn. Het ECS wordt ingeschakeld als de cellulaire homeostase uit balans is. Het is de eerste verdedigingslinie die alle andere mechanismen activeert die nodig zijn om zo snel mogelijk de homeostase te herstellen.
Figuur 3: Vertegenwoordiging van het homeostatische mechanisme en de rol van cannabinoïden (bron: Institute ICANNA)
Wat is stress en hoeveel is te veel?
Het leven in de huidige moderne samenleving vergt veel van ons endocannabinoïde systeem. Dit kan leiden tot uitputting van de voorraad endocannabinoïden en andere systemen. Kijk naar een gewone dag: opstaan, onszelf en de kinderen klaarmaken voor werk en school, altijd haasten, in het verkeer zitten, verantwoordelijke en stressvolle banen, uitdagende relaties, een giftige omgeving, vervuild voedsel, water en lucht… Het is duidelijk dat ons ECS op één dag met meer uitdagingen wordt geconfronteerd dan zo’n 100 jaar geleden in een maand of langer. Als ons endocannabinoïde systeem gedurende een langere periode constant wordt uitgedaagd, kan dit essentiële SOS-mechanisme gaan haperen. Het kan disfunctioneren door geen endocannabinoïden te produceren wanneer we die nodig hebben, of door endocannabinoïden te produceren wanneer we ze niet nodig hebben. Dit is meestal een van de eerste stappen in de ontwikkeling van een chronische ziekte, de eerste domino die omvalt in een complexe dominoketen, wat leidt tot symptomen en ziekte. De meerderheid van de experts is het erover eens dat veel, zo niet alle, chronische medische aandoeningen een element van stress in hun ontwikkeling bevatten, en stress wordt eigenlijk beschouwd als dé epidemie van de 21e eeuw.
De vecht-/vluchtreactie heeft altijd deel uitgemaakt van onze fysiologie en is de mensheid goed van dienst geweest, om ons te beschermen en energie te geven die we nodig hebben om te vechten of te ontsnappen aan een gevaarlijke situatie. Het dient ook als een beschermend SOS-mechanisme dat in veel opzichten vergelijkbaar is met het ECS.
Figuur 4: De basisperceptie van stress
Wanneer onze geest een situatie als stressvol beschouwt, geeft het deze stress door aan onze hypofyse, die vervolgens hormonen afscheidt aan de bijnieren, die op hun beurt meer hormonen vrijgeven om te communiceren met andere cellen en organen in het lichaam. Deze vecht- of vluchtreactie activeert het sympathische zenuwstelsel, remt het parasympathische zenuwstelsel en mobiliseert de nodige energie om deze stressoren te overwinnen. Dit staat bekend als de HPA-as (hypothalamus, hypofyse, bijnier). Wanneer het stress ervaart, maakt de bijnier onder meer cortisol aan, wat ook wel het stresshormoon genoemd. Een verhoogde cortisolproductie verhoogt de beschikbaarheid van glucose, aangezien het hormoon energie beschikbaar stelt om het vechten of vluchten te vergemakkelijken. Cortisol onderdrukt echter ook de veeleisende metabolische processen van het immuunsysteem, waardoor er nog meer glucose vrijkomt.
Figure 5: The HPA axis (source: Institute Icanna)
Ons lichaam reageert ook met een vlucht-/vechtreactie op alledaagse situaties en ons lichaam kan niet goed overweg met deze voortdurende of herhaalde blootstelling aan stress. We zien een duizelingwekkende toename van het chronisch vermoeidheidssyndroom, slapeloosheid en burn-out, om maar een paar aandoeningen te noemen die in verband zijn gebracht met langdurige blootstelling aan onopgeloste stress.
Kunnen we het aan?
In een gezond lichaam is het stressresponssysteem zelfbeperkend, maar vaak missen we de waarschuwingssignalen die ons vertellen dat we onder chronische stress staan. De verschijnselen kunnen variëren van de vermoeidheid die je voelt een paar dagen na het herstellen van een ziekte tot een slopende vermoeidheid die het leven verstoort en die niet verdwijnt met rust, terugkerende infecties, hoofdpijn en spijsverteringsproblemen.
Wat heeft het ECS hiermee te maken (HPA – ECS overspraak)?
De hypothalamus-hypofyse-bijnier-as (de HPA-as of HTPA-as) is in feite een zeer complexe reeks directe invloeden en feedback-interacties tussen de drie componenten: de hypothalamus, de hypofyse en de bijnieren. Zelfs de bijnieren zelf zijn meer dan alleen cortisolproducenten: ze produceren meer dan 50 hormonen (adrenaline, aldosteron, DHEA, testosteron, progesteron en andere). Het ECS is in veel opzichten zeer nauw betrokken bij onze stressreacties: van de perceptie van een situatie tot de biochemische reacties en het reguleren van onze reacties en gedrag in stressvolle situaties. Het ECS speelt een rol in de perceptie van stress, de productie van neurotransmitters, de productie van hormonen van de HPA-as en de cortisolproductie en de functies van de feedbackloops, bij praktisch alle aspecten van stressreacties.
Tot nu toe hebben we begrepen dat het ECS een vitaal en integraal onderdeel is van onze stressperceptie. Het is als het ware een interface tussen stimulusinvoer en reacties op synaptisch en gedragsniveau. Het ECS helpt ons het belang van de situatie vast te stellen, te bepalen hoe groot we moeten uitpakken en de juiste gedragsreacties afstemmen die essentieel zijn voor de levensvatbaarheid, homeostase en stressbestendigheid van het organisme.
Figuur 6: De hersengebieden met een hoge cannabinoïde receptordichtheid
Als we kijken naar de hersenregio’s die betrokken zijn bij stressverwerking, zien we dat deze regio’s ook een hoge dichtheid aan cannabinoïde receptoren hebben. We weten dat naast de hypothalamus en hypofyse ook de amygdala, prefrontale cortex en hippocampus reageren op stress en onze reacties en gedrag tijdens stress beïnvloeden. Al deze regio’s hebben ook een hoge dichtheid aan cannabinoïde receptoren. Anatomisch zien we dus al een goede overlap van de twee systemen. Aangezien de hersenregio’s die betrokken zijn bij stressverwerking ook goed zijn uitgerust met het ECS-mechanisme, en we weten dat cannabinoïden de synaptische transmissie moduleren, is het duidelijk dat de neuronale reacties die volgen op blootstelling aan stress kunnen worden gemoduleerd door adequate ECS-reacties. Bij de neuronale synapsen fungeren cannabinoïden als omgekeerde boodschappers, die zich binden aan presynaptische receptoren die op hun beurt de onderdrukking van de afgifte van neurotransmitters mediëren, wat leidt tot een tijdelijke vermindering van de synaptische transmissie op korte of lange termijn. In zekere zin betekent dit dat cannabinoïden het ruisvolume in onze hersenen verlagen (het verminderen van aantal berichten dat van het ene neuron naar het andere gaat). We weten allemaal uit eigen ervaring dat wanneer we overdag te veel stressfactoren hebben en we hier niet goed mee omgaan, we het gevoel hebben alsof er een stoorzender in ons hoofd zit die we vaak niet kunnen uitzetten als het tijd is om ‘s avonds uit te rusten.
Veel elementen van het ECS zijn betrokken bij stressreacties, van de receptoren tot endocannabinoïden, hun voorlopers en de betrokken enzymen. We kunnen het ECS dus zien als een modulator tussen de buiten- en binnenwereld. Het werkt via veel verschillende mechanismen, waardoor de neuronen in de hersenregio’s die betrokken zijn bij onrust, angst en stress worden versterkt of worden onderdrukt. Het ECS functioneert eigenlijk als een remmechanisme dat wordt gebruikt om onze reacties beter af te stemmen. Het ECS is overwegend stil en gaat op de rem als er te veel activiteit is.
Hoe kan deze kennis ons helpen beter met stress om te gaan?
Als we merken dat ons lichaam de uitdagingen niet meer aankan, is het tijd voor actie.
Goede voeding
De eerste stap is om het ECS te voeden en te kijken of dit de klus klaart. De voeding die we eten, de supplementen die we innemen en de variatie aan eten en drinken die in de loop van de tijd wordt geconsumeerd, hebben een effect op het niveau van endocannabinoïden en de cannabinoïde receptoren die het menselijk lichaam kan produceren. Onze levensstijlkeuzes kunnen het ECS verzorgen en voeden of verstoren. We weten dat omega 3-vetzuren voorlopers zijn in de productie van endocannabinoïden, dus een constante aanvoer van omega 3 is essentieel voor een goed functionerend ECS. Wanneer ons lichaam endocannabinoïden moet produceren en niet over de benodigde bouwstenen beschikt, ongeacht de hoeveelheid stimuli, kunnen onze cellen geen endocannabinoïden produceren. Dus dan wordt het SOS-systeem uitgeschakeld.
Aristoteles zei al dat gezondheid uit de darmen komt, en dit geldt ook voor het ECS. Ons microbioom communiceert en staat in wisselwerking met het ECS en de signalering gebeurt in beide richtingen. Een gezond microbioom is op veel manieren cruciaal voor een goed functionerend ECS. Een daarvan is dat veel van de endocanabinoïden in de darmen worden geproduceerd, de andere is de verbinding tussen de hersenen en de darmen, waar veel van de neuronale activiteiten worden beïnvloed door boodschappermoleculen die worden gestuurd door de goede en de schadelijke microben in onze darmen.
Al met al is het dus van vitaal belang dat we een goede gezonde microbiële populatie in onze darmen en elders in ons lichaam hebben, zodat ons ECS goed kan functioneren. Sommige voedingsmiddelen, zoals extra vierge olijfolie, bevatten fenolische verbindingen en andere bioactieve stoffen die een verhoogde expressie van cannabinoïde receptoren kunnen stimuleren. Gevarieerde plantaardige voeding is dus een goede stap in het verzorgen van ons ECS.
Fytocannabinoïden
Als veranderingen in voedselkeuzes en levensstijl niet voldoende helpen, kan het tijd zijn om aanvulling met fytocannabinoïden te overwegen. Cannabidiol of CBD is de fytocannabinoïde die het beste is bestudeerd bij het voorkomen en verminderen van stress. Veel onderzoeksartikelen hebben het effect van CBD op angst, depressie, stress en andere stemmingsstoornissen bestudeerd. De gemene deler van de onderzoeken is dat CBD deze symptomen verlicht, door gebruik te maken van veel verschillende mechanismen. De gegevens van onderzoekslaboratoria worden bevestigd door de resultaten van CBD-gebruikers over de hele wereld die zeer vergelijkbare resultaten laten zien.
CBD kan preventief worden gebruikt omdat het als een beschermingsmolecuul fungeert en de cellen beschermt tegen de effecten van stress. Het reguleert en verfijnt de HPA-as en helpt om de goede werking van onze biochemie te behouden, zelfs in aanhoudende of onvoorspelbare stresssituaties. Er is aangetoond dat CBD de bijnieren, de schildklier en de hersenen beschermt in tijden van onvoorspelbare stress, iets waar we ons allemaal wel iets bij kunnen voorstellen.
Maar ook als we al lijden aan een grote verscheidenheid aan symptomen die verband houden met stress, zoals vermoeidheid, slaapstoornissen, immuunproblemen, spijsverteringsproblemen of andere symptomen, kan CBD verlichting bieden. CBD kan tot op zekere hoogte doen wat onze endocannabinoïden zouden moeten doen. Het regelt hoeveel cortisol en neurotransmitters we produceren en kan ons de nodige afstand geven van een stressvolle situatie. Het gebruik van CBD als onderdeel van een herstelstrategie bij een burn-out en vermoeidheid is zeer succesvol gebleken. Het helpt bij neurogenese in hersengebieden die beschadigd zijn door langdurige/onvoorspelbare stress, biedt cardiovasculaire bescherming en modulatie van de gehele HPA-as. Wanneer we het ruisvolume van de wereld om ons heen verlagen, kan ons lichaam regenereren, rusten, verteren en het evenwicht herstellen. En cannabinoïden kunnen hierbij aanzienlijk helpen.
De woorden van Dr. Mecoulam: “plantaardige cannabinoïden zijn een verwaarloosde farmacologische schat” blijken zeer toepasselijk te zijn bij het aanpakken van stress, dé epidemie van de 21e eeuw.
